Farmakologisk gruppe - Antikoagulantia

Undergruppemedicin er udelukket. Aktiver

Beskrivelse

Antikoagulantia hæmmer generelt forekomsten af ​​fibrinfilamenter; de forhindrer dannelse af tromber, hjælper med at stoppe væksten af ​​allerede dannede tromber, øger effekten af ​​endogene fibrinolytiske enzymer på tromber.

Antikoagulantia er opdelt i 2 grupper: a) direkte antikoagulantia - hurtigtvirkende (natriumheparin, calcium nadroparin, natriumenoxaparin osv.), Effektive in vitro og in vivo; b) indirekte antikoagulantia (vitamin K-antagonister) - langtidsvirkende (warfarin, phenindion, acenocoumarol osv.), virker kun in vivo og efter en latent periode.

Den antikoagulerende virkning af heparin er forbundet med en direkte virkning på blodkoagulationssystemet på grund af dannelsen af ​​komplekser med mange hæmokoagulationsfaktorer og manifesteres i inhiberingen af ​​koagulationsfaser I, II og III. Heparin i sig selv aktiveres kun i nærvær af antithrombin III.

Indirekte antikoagulanter - derivater af oxycoumarin, indandion, hæmmer konkurrencedygtigt vitamin K-reduktase, som hæmmer aktiveringen af ​​sidstnævnte i kroppen og stopper syntesen af ​​K-vitaminafhængige plasmahæmostasefaktorer - II, VII, IX, X.

Antikoagulantia: essentielle lægemidler

Komplikationer forårsaget af vaskulær trombose er hovedårsagen til død i hjerte-kar-sygdomme. Derfor er der i moderne kardiologi lagt meget stor vægt på forebyggelse af udvikling af trombose og emboli (blokering) af blodkar. Blodkoagulation i sin enkleste form kan repræsenteres som interaktionen mellem to systemer: blodplader (celler, der er ansvarlige for dannelsen af ​​en blodprop) og proteiner opløst i blodplasma - koagulationsfaktorer under påvirkning, hvoraf fibrin dannes. Den resulterende trombe består af et konglomerat af blodplader viklet ind med fibrintråde.

For at forhindre blodpropper anvendes to grupper af lægemidler: blodplader og antikoagulantia. Antiplatelet-midler forhindrer dannelse af blodplader. Antikoagulantia blokerer enzymatiske reaktioner, der fører til fibrindannelse.

I vores artikel vil vi overveje hovedgrupperne af antikoagulantia, indikationer og kontraindikationer for deres anvendelse, bivirkninger.

Klassifikation

Afhængig af anvendelsesstedet skelnes der mellem direkte og indirekte antikoagulantia. Direkte antikoagulantia hæmmer thrombinsyntese, hæmmer dannelsen af ​​fibrin fra fibrinogen i blodet. Indirekte antikoagulantia hæmmer dannelsen af ​​koagulationsfaktorer i leveren.

Direkte koagulanter: heparin og dets derivater, direkte thrombininhibitorer og selektive inhibitorer af faktor Xa (en af ​​blodkoagulationsfaktorerne). Indirekte antikoagulanter inkluderer K-vitamin-antagonister.

  1. K-vitamin-antagonister:
    • Phenindion (phenylin);
    • Warfarin (Warfarex);
    • Acenocoumarol (syncumar).
  2. Heparin og dets derivater:
    • Heparin;
    • Antithrombin III;
    • Dalteparin (Fragmin);
    • Enoxaparin (Anfibra, Hemapaxan, Clexane, Enixum);
    • Nadroparin (Fraxiparin);
    • Parnaparin (fluxum);
    • Sulodexide (angioflux, wessel duet f);
    • Bemiparin (tsibor).
  3. Direkte thrombinhæmmere:
    • Bivalirudin (angiox);
    • Dabigatran etexilat (pradaxa).
  4. Selektive faktor Xa-hæmmere:
    • Apixaban (eliquis);
    • Fondaparinux (arixtra);
    • Rivaroxaban (xarelto).

K-vitamin-antagonister

Indirekte antikoagulantia er grundlaget for forebyggelse af trombotiske komplikationer. Deres tabletformer kan tages i lang tid på ambulant basis. Brugen af ​​indirekte antikoagulantia har vist sig at reducere forekomsten af ​​tromboemboliske komplikationer (hjerteanfald, slagtilfælde) med atrieflimren og tilstedeværelsen af ​​en kunstig hjerteventil.

Phenylin anvendes i øjeblikket ikke på grund af den høje risiko for bivirkninger. Syncumar har en lang periode med handling og akkumuleres i kroppen, derfor bruges den sjældent på grund af vanskelighederne med at kontrollere terapi. Den mest almindelige vitamin K-antagonist er warfarin..

Warfarin adskiller sig fra andre indirekte antikoagulantia i sin tidlige virkning (10 - 12 timer efter administration) og hurtigt ophør af uønskede virkninger, når dosis reduceres, eller lægemidlet trækkes tilbage.

Virkningsmekanismen er forbundet med antagonismen for dette lægemiddel og vitamin K. Vitamin K er involveret i syntesen af ​​flere faktorer i blodkoagulation. Under indflydelse af warfarin forstyrres denne proces.

Warfarin ordineres for at forhindre dannelse og vækst af venøse blodpropper. Det bruges til langvarig terapi ved atrieflimren og i nærværelse af en intrakardiel tromb. Under disse forhold øges risikoen for hjerteanfald og slagtilfælde forbundet med blokering af blodkar af løsrevne blodpropper. Warfarin hjælper med at forhindre disse alvorlige komplikationer. Dette lægemiddel bruges ofte efter hjerteinfarkt for at forhindre tilbagevendende koronarhændelser.

Efter ventiludskiftning kræves warfarin i mindst flere år efter operationen. Det er det eneste antikoagulant, der bruges til at forhindre blodpropper i at dannes på kunstige hjerteklapper. Det er nødvendigt at tage denne medicin konstant for nogle trombofili, især antiphospholipidsyndrom.

Warfarin ordineres til dilaterede og hypertrofiske kardiomyopatier. Disse sygdomme ledsages af udvidelse af hulrum i hjertet og / eller hypertrofi af dets vægge, hvilket skaber forudsætningerne for dannelsen af ​​intrakardiale tromber.

Ved behandling med warfarin er det nødvendigt at vurdere dets effektivitet og sikkerhed ved at overvåge INR - det internationale normaliserede forhold. Denne indikator vurderes hver 4. til 8. uges optagelse. Under behandlingen skal INR være 2,0-3,0. Opretholdelse af den normale værdi af denne indikator er meget vigtig for forebyggelse af blødning på den ene side og øget blodpropper på den anden..

Visse fødevarer og urter øger virkningen af ​​warfarin og øger risikoen for blødning. Disse er tranebær, grapefrugt, hvidløg, ingefærrod, ananas, gurkemeje og andre. Svækk den antikoagulerende virkning af stofferne, der findes i bladene af kål, rosenkål, kinakål, roer, persille, spinat, salat. Patienter, der tager warfarin, behøver ikke give op på disse produkter, men tager dem regelmæssigt i små mængder for at forhindre pludselige udsving i lægemidlet i blodet..

Bivirkninger inkluderer blødning, anæmi, lokal trombose og hæmatom. Aktiviteten i nervesystemet kan forstyrres med udviklingen af ​​træthed, hovedpine og smagsforstyrrelser. Nogle gange er der kvalme og opkastning, mavesmerter, diarré, leverdysfunktion. I nogle tilfælde påvirkes huden, der er en lilla farve på tæerne, paræstesier, vaskulitis, lemmernes kølighed. Mulig udvikling af en allergisk reaktion i form af kløe, urticaria, angioødem.

Warfarin er kontraindiceret under graviditet. Det bør ikke ordineres til tilstande, der er forbundet med blødningstrussel (traume, kirurgi, ulcerative læsioner i indre organer og hud). Brug det ikke til aneurismer, perikarditis, infektiøs endokarditis, svær arteriel hypertension. En kontraindikation er umuligheden af ​​tilstrækkelig laboratoriekontrol på grund af laboratoriets utilgængelighed eller egenskaberne ved patientens personlighed (alkoholisme, desorganisering, senil psykose osv.).

Heparin

En af de vigtigste faktorer, der forhindrer blodpropper, er antithrombin III. Ufraktioneret heparin binder sig til det i blodet og øger dets molekylers aktivitet flere gange. Som et resultat undertrykkes reaktionerne rettet mod dannelsen af ​​blodpropper i karrene.

Heparin er blevet brugt i over 30 år. Tidligere blev det administreret subkutant. Det menes nu, at ikke-fraktioneret heparin bør gives intravenøst, hvilket gør det lettere at overvåge sikkerheden og effektiviteten af ​​behandlingen. Til subkutan anvendelse anbefales hepariner med lav molekylvægt, som vi vil diskutere nedenfor.

Heparin bruges oftest til forebyggelse af tromboemboliske komplikationer ved akut hjerteinfarkt, herunder under trombolyse.

Laboratoriekontrol inkluderer bestemmelse af aktiveret partiel thromboplastin-koagulationstid. På baggrund af behandling med heparin efter 24 - 72 timer skal det være 1,5 - 2 gange mere end den oprindelige. Det er også nødvendigt at kontrollere antallet af blodplader i blodet for ikke at gå glip af udviklingen af ​​trombocytopeni. Normalt fortsætter heparinbehandling i 3 til 5 dage med en gradvis dosisreduktion og yderligere tilbagetrækning.

Heparin kan forårsage hæmoragisk syndrom (blødning) og trombocytopeni (et fald i antallet af blodplader i blodet). Ved langvarig brug af det i høje doser er udvikling af alopeci (skaldethed), osteoporose, hypoaldosteronisme sandsynligvis. I nogle tilfælde opstår allergiske reaktioner såvel som en stigning i niveauet af alaninaminotransferase i blodet.

Heparin er kontraindiceret ved hæmoragisk syndrom og trombocytopeni, mavesår og duodenalsår, blødning fra urinvejen, perikarditis og akut aneurisme i hjertet.

Hepariner med lav molekylvægt

Dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin, sulodexid, bemiparin opnås fra ufraktioneret heparin. De adskiller sig fra sidstnævnte i en mindre molekyle størrelse. Dette øger stoffets sikkerhed. Handlingen bliver længere og mere forudsigelig, og brug af hepariner med lav molekylvægt kræver ikke laboratoriekontrol. Det kan udføres ved hjælp af faste doser - sprøjter.

Fordelen ved hepariner med lav molekylvægt er deres effektivitet, når de administreres subkutant. Derudover har de en signifikant lavere risiko for bivirkninger. Derfor erstatter heparinderivater på nuværende tidspunkt heparin fra klinisk praksis..

Hepariner med lav molekylvægt bruges til at forhindre tromboemboliske komplikationer under kirurgiske operationer og dyb venetrombose. De bruges til patienter, der ligger i sengen og har høj risiko for sådanne komplikationer. Derudover ordineres disse stoffer bredt til ustabil angina og myokardieinfarkt..

Kontraindikationer og uønskede virkninger i denne gruppe er de samme som i heparin. Alvorligheden og hyppigheden af ​​bivirkninger er dog meget mindre.

Direkte thrombininhibitorer

Direkte thrombininhibitorer, som navnet antyder, inaktiverer thrombin direkte. På samme tid undertrykker de blodpladeaktivitet. Brug af disse lægemidler kræver ikke laboratoriekontrol..

Bivalirudin administreres intravenøst ​​i akut myokardieinfarkt for at forhindre tromboemboliske komplikationer. Dette lægemiddel bruges endnu ikke i Rusland..

Dabigatran (pradaxa) er en pille for at reducere risikoen for trombose. I modsætning til warfarin interagerer det ikke med mad. Der er forskning i gang med dette lægemiddel til vedvarende atrieflimren. Lægemidlet er godkendt til brug i Rusland.

Selektive faktor Xa-hæmmere

Fondaparinux binder til antithrombin III. Et sådant kompleks inaktiverer X-faktoren intensivt og reducerer intensiteten af ​​thrombusdannelse. Det ordineres subkutant til akut koronarsyndrom og venøs trombose, herunder lungeemboli. Lægemidlet forårsager ikke trombocytopeni eller osteoporose. Ingen laboratoriekontrol af dets sikkerhed er påkrævet.

Fondaparinux og bivalirudin er især indiceret til patienter med øget risiko for blødning. Ved at reducere forekomsten af ​​blodpropper i denne gruppe af patienter forbedrer disse lægemidler signifikant prognosen for sygdommen..

Fondaparinux anbefales til brug ved akut hjerteinfarkt. Det kan ikke kun bruges til angioplastik, da risikoen for blodpropper på katetre øges.

Faktor Xa-hæmmere i tabletform i kliniske forsøg.

De mest almindelige bivirkninger inkluderer anæmi, blødning, mavesmerter, hovedpine, kløe, øget transaminaseaktivitet.

Kontraindikationer - aktiv blødning, alvorlig nyresvigt, intolerance over for lægemiddelkomponenter og infektiøs endokarditis.

K-vitamin-antagonister (AVK)

1. Virkningsmekanisme: acenocoumarol, phenindion (sjældent anvendt på grund af den hyppige forekomst af overfølsomhedsreaktioner) og warfarin hæmmer den posttranslationsmodificering af koagulationsfaktorer II, VII, IX og X samt protein C og protein S, der er nødvendigt for deres aktivering. Den antikoagulerende virkning vises efter 3-5 dage; afhænger af dosis såvel som af genetiske faktorer, diæt, medicin taget samtidigt → fane. 2.34-4 og samtidig sygdomme (effekten forstærkes under langvarig antibiotikabehandling, diarré eller brugen af ​​flydende paraffin som et resultat af et fald i den endogene kilde til vit. K).

Tabel 2.34-4. Klinisk signifikante interaktioner med vitamin K-antagonister (acenocoumarol, warfarin)

Gruppe af stoffer / stoffer

Indflydelse på den antikoagulerende effekt af AVK

lægemidler, der påvirker mikroorganismer

A: ciprofloxacin, erythromycin, fluconazol, isoniazid (600 mg / dag), co-trimoxazol, metronidazol, miconazol a, voriconazol

B: amoxacillin med clavulansyre, azithromycin, itraconazol, ketoconazol, clarithromycin, levofloxacin, ritonavir, tetracyclin

A: griseofulvin, nafcillin, ribavirin, rifampicin

B: dicloxacilin, ritonavir

lægemidler, der påvirker det kardiovaskulære system

A: amiodaron, diltiazem, fenofibrat, clofibrat, propafenon, propranolol, sulfinpyrazon b

B: kinidin, fluvastatin, acetylsalicylsyre, ropinirol, simvastatin

B: bosentan, spironolacton

smertestillende midler, antiinflammatoriske og immunmodulatoriske lægemidler

B: interferon, acetylsalicylsyre, paracetamol, tramadol

lægemidler, der påvirker centralnervesystemet

A: alkohol (med samtidig leversygdom), citalopram, entacapon, sertralin

B: disulfiram, chlorhydrat, fluvoxamin, phenytoin c, tricykliske antidepressiva (amitriptylin, clomipramin), benzodiazepiner

A: barbiturater, carbamazepin

lægemidler, der virker i mave-tarmkanalen og mad

A: cimetidin B, mango, fiskeolie, omeprazol

B: grapefrugtjuice, prokinetik (især cisaprid)

A: avocado (i store mængder), mad rig på vitamin K 1 g, enteral ernæring

B: sojamælk, sucralfat

A: anabolske steroider, zileuton, zafirlukast

B: fluorouracil, gemcitabin, levamisol med fluorouracil, paclitaxel, tamoxifen, tolterodin, thiamazol, L-thyroxin

B: raloxifen, multivitamin kosttilskud, influenzavaccine, chelateringsmidler

en oral gel og vaginale bolde

b forstærkes først, svækkes senere

c henviser til warfarin

g ex. spinat, forskellige kåltyper (kinesisk, Sarepta, blad, krøllet og surkål), roeblade, rosenkål, broccoli, mælkebøtte (blade), forskellige typer salat, persille, asparges, løg (tåge og skalotteløg), cikorie. Frosne fødevarer indeholder normalt mere vitamin K end friske. Tabellen indeholder fødevarer, hvor 1 glas (50250 ml) indeholder ≥80 mcg vitamin K 1 (dagligt behov er 80-120 mcg).

A - årsagsforholdet er meget plausibelt, B - årsagsforholdet er plausibelt ifølge: Arch. Praktikant. Med. 2005; 165: 1095-1106, modificeret

2. Acenocoumarol vs warfarin: de vigtigste forskelle: tiden til at nå den maksimale koncentration i blodet (2-3 timer versus 1,5 timer) og halveringstiden (8-10 timer versus 36-42 timer). I tilfælde af intolerance (f.eks. Med en allergisk reaktion) eller vanskeligheder med at opnå stabile INR-værdier, kan acenocoumarol erstattes med warfarin (warfarindoser er normalt 1,5-2 gange højere end acenocoumarol). Anvendelsen af ​​acenocoumarol er forbundet med en to gange øget risiko for ustabil antikoagulation sammenlignet med warfarin.

Det samme som for hepariner (undtagen HIT og nyresvigt) såvel som i graviditetens første trimester og i de sidste 2-4 uger før fødslen. Under behandlingen kan VKA ammes. Gravide kvinder med en implanteret mekanisk hjerteventil skal henvises til specialiserede centre.

Det er nødvendigt at bestemme protrombintiden (PT), der udtrykkes som det internationale normaliserede forhold (INR).

ALMINDELIGE ANVENDELSESPRINCIPER top

1. Hvis det er nødvendigt at opnå en hurtig antikoagulerende virkning (f.eks. Ved akut trombose i den ringere vena cava / PE) → er det nødvendigt at bruge AVK sammen med heparin eller fondaparinux. I andre situationer (for eksempel med ukompliceret atrieflimren) startes kun VKA.

2. I løbet af de første 2 dage - acenocoumarol 6 mg og 4 mg, warfarin 10 mg og 5 mg (højere mættende doser bør ikke anvendes); på 3. dag er det nødvendigt at bestemme INR og justere dosis i henhold til resultatet. Hos ældre patienter med mangel på kropsvægt, alvorlige samtidige sygdomme (f.eks. Hjertesvigt) eller indtager en masse lægemidler (risiko for lægemiddelinteraktion) → start med 4 mg acenocoumarol eller 5 mg warfarin. Når de tages samtidigt med heparin / fondaparinux, kan disse lægemidler annulleres, hvis INR holdes på målværdier i 2 på hinanden følgende dage.

Håndtering af patienter, der tager VKA i lang tid

1. Patientuddannelse → fane. 2.34-5, systematiske målinger af INR, regelmæssige opfølgningsbesøg samt korrekt information af patienten om resultaterne af måling af INR og beslægtede beslutninger om valg af AVK-dosis.

2. Uddannede patienter har lov til uafhængigt at bestemme INR ved hjælp af specielle enheder (f.eks. CoaguChek, INRatio2) og vælge AVK-dosis. Computerprogrammer er også tilgængelige for at lette udvælgelsen af ​​den passende dosis medikamenter (f.eks. På http://www.globalrph.com/warfarin_nomograms.htm). Muligheden for at bruge en sådan anordning bør primært vurderes hos patienter med en høj tromboembolisk risiko, som på grund af handicap, stor afstand fra klinikken eller af andre grunde (for eksempel typen af ​​aktivitet) mest sandsynligt vil afbryde VKA-administration såvel som hos patienter med indikationer for livslang antikoagulantbehandling. terapi.

3. Patienter, der har taget AVK i lang tid, bør indtage en relativt konstant mængde mad, der er rig på in vit. K 1 → fane. 2.34-4.

4. Hos patienter, der tager konstante doser af VKA, skal bestemmelsen af ​​INR udføres mindst hver 4. uge. (når der tages VKA til VTE, er hver 8. uge tilladt) oftere (hver 1-2 uge) - med svingende INR-værdier, der går ud over de terapeutiske grænser, såvel som når de tages samtidigt med trombocytlægemidler eller med hjertesvigt (II - III FC af NYHA). Med samtidig, langvarig (længere end 5-7 dage), der tages sammen med andre lægemidler, der interagerer med VKA (især antibiotika) → er det nødvendigt at overvåge INR.

5. Hvis en patient med stabile tidligere INR-værdier har et resultat, der er ≤0,5 lavere eller højere end målværdierne → fortsæt behandlingen med VKA ved den forrige dosis og genbestemm INR efter 1-2 uger.

Taktik ved lave INR-værdier

1. Du kan øge dosis med 5-20% og tage den samlede dosis taget i løbet af ugen som basis.

2. En alternativ metode er en hyppigere bestemmelse af INR, idet man forventer, at dens værdier vender tilbage til målværdierne uden at ændre dosis af lægemidlet.

3. Sørg for, at patienten overholder diætanbefalinger (især en afbalanceret diæt); begrænsning af forbruget af grønne grøntsager, der indeholder meget K-vitamin, hjælper med at øge INR med et gennemsnit på 0,5. I praksis observeres et signifikant fald i INR ved rifampicinbehandling.

4. Rutinemæssig yderligere recept på heparin anbefales ikke til en patient med tidligere INR-værdier, hvis resultat af en analyse var under de terapeutiske grænser; I sådanne tilfælde kræves INR-kontrol efter 7 dage.

Taktik ved høje INR-værdier

Tabel 2.34-6. Handlingstaktik med høje INR-værdier

2) ordiner ikke vitamin K 1 rutinemæssigt

INR 6.0-10.0 uden blødning

1) du bør afstå fra at tage AVK, indtil INR er reduceret til 2,0-3,0 a

2) du kan ordinere p / o b 2,5-5 mg vitamin K 1 c

INR> 10 uden blødning

1) du bør afstå fra at tage AVK

2) ordinere p / o b 2,5-5 mg vitamin K 1

svær blødning forbundet med AVK

1) du bør afstå fra at tage AVK

2) neutraliser straks den antikoagulerende virkning, fortrinsvis ved at indføre et koncentrat af protrombinfaktorer (CPC) d end friskfrosset plasma e

3) i tilfælde af livstruende blødning og fravær af andre mere effektive midler, bør rekombineret faktor VIIa indføres

4) indfør yderligere 5-10 mg vitamin K1 i form af en langsom intravenøs infusion

a Normalt er en 1-2 dages pause i behandlingen tilstrækkelig.

b Brug af høje doser vitamin K 1 kan føre til VKA-resistens, der varer ~ 7 dage.

c Nogle eksperter (inklusive ACCP) anbefaler ikke rutinemæssig administration af vitamin K 1.

d Hvis INR er> 6,0, normaliserer indgivelsen af ​​et koncentrat af protrombinfaktorer i en dosis på 50 IE / kg lgv normalt INR inden for 10-15 minutter; sådan behandling er nødvendig især til intrakraniel blødning eller anden livstruende blødning.

e Den optimale dosis friskfrosset plasma er ikke bestemt, normalt transfunderes 10-15 ml / kg legemsvægt (1 enhed er lig med ~ 200 ml). Tiden til normalisering af INR er meget længere end efter indførelsen af ​​CPC.

AVK er en vitamin K-antagonist (acenocoumarol, warfarin) i henhold til ACCP-anbefalingerne [ACKF]

Taktik med samtidig brug af AVK og blodpladebehandlingsmidler

1. Behandlingens varighed med blodpladebehandlingsmidler efter stentplacering hos patienter med atrieflimren, der kræver langvarig antikoagulantbehandling (→ Tabel 2.34-7). ESC-standarder (2016) anbefaler brug af NOAC eller VKA i tredobbelt terapi med ASA og en P2Y12-hæmmer i en måned med høj blødningsrisiko; og inden for 6 måneder med lav blødningsrisiko. Fortsæt derefter antikoagulantbehandling, inklusive clopidogrel eller ASA (prasugrel eller ticagrelor med et antikoagulant kan i øjeblikket ikke accepteres) i op til 12 måneder. Lægemiddeleluerende stenter anbefales til patienter, der har behov for langvarig antikoagulantbehandling. I henhold til EHRA (2018) retningslinjerne for brug af NOAC hos AF-patienter, der gennemgår PCI, synes dabigatran 150 mg to gange dagligt som en del af dobbeltbehandling (med en P2Y12-hæmmer) at være det foretrukne valg i forhold til tredobbelt behandling hos de fleste patienter, mens dobbeltbehandling med dabigatran 110 mg eller rivaroxaban 15 mg (10 mg hos patienter med nedsat nyrefunktion) synes at være et muligt alternativ for patienter med høj risiko for blødning.

Tabel 2.34-7. Anbefalinger til antikoagulantbehandling efter koronararteriestent hos patienter med atrieflimren med moderat til høj risiko for tromboemboliske komplikationer (som kræver oral antikoagulantbehandling)

lav risiko for blødning a

BMS eller DES næste generation (anbefales) b

1 måned: tredobbelt terapi c - OAK d, e + ASA 75-100 mg / dag + clopidogrel 75 mg / dag + gastrobeskyttelse e

derefter op til 12 måneder: KLA g + 1 trombocytlægemiddel (ASA 75-100 mg / dag eller clopidogrel 75 mg / dag)

langvarig brug: monoterapi OAC g, e

akut koronarsyndrom

BMS eller DES næste generation (anbefales) b

6 måneder: tredobbelt terapi - UAC g, e + ASA 75-100 mg / dag + clopidogrel 75 mg / dag + gastrobeskyttelse e

derefter op til 12 måneder: KLA g + 1 trombocytlægemiddel (ASA 75-100 mg / dag eller clopidogrel 75 mg / dag)

langvarig brug: monoterapi OAC g, e

høj risiko for blødning a

BMS / DES næste generation

1 måned: tredobbelt terapi c - OAK d, e + ASA 75-100 mg / dag + clopidogrel 75 mg / dag + gastrobeskyttelse e

derefter op til 6 måneder: KLA g + 1 trombocytlægemiddel (ASA 75-100 mg / dag eller clopidogrel 75 mg / dag)

langvarig brug: monoterapi OAC g, e

akut koronarsyndrom

BMS / DES næste generation

1 måned: tredobbelt terapi - UAC g, e + ASA 75-100 mg / dag + clopidogrel 75 mg / dag + gastrobeskyttelse e

derefter op til 12 måneder: KLA g + 1 trombocytlægemiddel (ASA 75-100 mg / dag eller clopidogrel 75 mg / dag)

langvarig brug: monoterapi OAC g, e

a sammenlignet med risikoen for akut koronarsyndrom eller stenttrombose

b Ny generation af DES (med everolimus eller zotarolimus) foretrukket frem for BMS (lav blødningsrisiko).

a Overvej dobbelt terapi (OAC + ASA eller clopidogrel). Hos patienter efter ACS, især hvis der ikke blev udført stentimplantation.

e PLA skal anvendes i lavere doser: dabigatran 110 mg 2 × dagligt, rivaroxaban 20 mg 1 × dagligt eller 15 mg 1 × dagligt (hvis kreatininclearance er 30-49 ml / min), apixaban 5 mg 2 × c dag eller 2,5 mg 2 × dagligt (hvis ≥2 af følgende kriterier er opfyldt: alder ≥80 år, legemsvægt ≤60 kg, serumkreatininkoncentration ≥1,5 mg / dL (133 μmol / L), især hos patienter med høj blødningsrisiko.

protonpumpehæmmer

f Hos patienter med høj risiko for koronarhændelser (faktorer forbundet med en høj risiko for gentagelse af iskæmiske hændelser hos patienter, der gennemgik kompleks PCI: tidligere stenttrombose på trods af tilstrækkelig blodpladebehandling, stentimplantation i den sidste patenterede kranspulsår, multivessel sygdom, især hos patienter med diabetes, CKD (dvs. 60 mm kreatininclearance, behandling af kronisk total okklusion) dobbeltbehandling (CBC + ASA eller clopidogrel) kan overvejes.

ASA - acetylsalicylsyre, BMS - bart metalstent, OAK - oral antikoagulant, DES - lægemiddeleluerende stent, NOAC - nye orale antikoagulantia ikke vitamin K-antagonister, AVK - K-vitamin-antagonist

baseret på ESC-anbefalinger (2016 og 2017) ændret

2. Faktorer, der øger risikoen for blødning, mens du tager VKA og trombocytmidler:

1) alder> 75 år

3) kronisk nyresygdom (kreatininclearance 3. Under koronar angiografi anbefales adgang gennem den radiale arterie.

Håndtering af oral antikoagulanterstatning

1. Patienter, der tager VKA, kan ordineres rivaroxaban med INR ≤3,0 og apixaban med INR ≤2,0.

2. Udskiftning af dabigatran, rivaroxaban eller apixaban med AVK kræver i starten et kombineret indtag af to lægemidler (AVK og NOAC) i 3-5 dage, indtil INR forlænges> 2,0 (målt før den næste dosis AVK).

Principper for ophør af VKA før invasive indgreb

1. Beslutningen om at afbryde administrationen af ​​VKA træffes af lægen (oftest en kirurg eller anæstesilæge) sammen med patienten efter en vurdering:

1) risikoen for tromboemboliske komplikationer forbundet med afbrydelse af VKA-indtag → fanen. 2.34-8:

Tabel 2.34-8. Risikostratificering af venøse eller arterielle tromboemboliske komplikationer hos patienter, der konstant tager VKA

Indikationer for udnævnelsen af ​​AVK

Anslået risiko for tromboembolisk episode

mekanisk hjerteventil

bicuspid mekanisk aortaklappeprotese uden yderligere risikofaktorer for slagtilfælde

bicuspid mekanisk aortaklappeprotese og 1 af de anførte risikofaktorer: atrieflimren, tidligere slagtilfælde eller forbigående cerebral iskæmi, arteriel hypertension, diabetes mellitus, kongestiv hjertesvigt, alder> 75 år

mekanisk mitralventilprotese; gammel stil mekanisk aortaklappeprotese (kugle, roterende skive); slagtilfælde eller forbigående cerebral iskæmi inden for de sidste 6 måneder.

0 point på CHA 2 DS 2-VASc-skalaen uden historie med slagtilfælde eller forbigående cerebral iskæmi

1 point på CHA 2 DS 2-VASc-skalaen

≥2 point på CHA 2 DS 2-VASc-skalaen; overført inden for de sidste 3 måneder. slagtilfælde eller forbigående cerebral iskæmi;

reumatisk hjertesygdom

udsat enkelt episode af VTE> 12 måneder. siden er der ingen andre risikofaktorer for VTE på dette tidspunkt

episode af VTE i løbet af de sidste 3–12 måneder. eller tilbagevendende VTE;

mere gunstige former for trombofili (f.eks. heterozygot mutation G20210A af protrombingenet eller faktor V Leiden);

ondartet tumor (behandling inden for de sidste 6 måneder eller stadium af palliativ behandling)

episode af VTE inden for de sidste 3 måneder;

svær trombofili (f.eks. antithrombin, protein C eller S-mangel, antiphospholipidsyndrom eller en kombination af flere lidelser)

CHA 2 DS 2-VASc skala - 1 point hver for hjertesvigt, arteriel hypertension, alder 65-74 år, diabetes mellitus, vaskulær sygdom, kvindelig køn; 2 point for slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald (TIA), alder> 75 år

a) lav risiko → du kan bruge LMWH s / c i en profylaktisk dosis;

b) moderat risiko → LMWH anvendes muligvis subkutant i en terapeutisk dosis (helst) UFH i / ind eller LMWH subkutant i en profylaktisk dosis;

c) højrisiko → LMWH anvendes muligvis subkutant i en terapeutisk dosis (fortrinsvis) UFG i / v;

2) risiko for blødning forbundet med operation

a) høj risiko - større vaskulær kirurgi, større ortopædkirurgi, kirurgi på mave- eller brystorganer (inklusive hjertekirurgi), neurokirurgi, prostatektomi, blæreoperation, polypektomi, IVR / cardioverter defibrillatorimplantation, biopsi ikke-komprimerbart væv (fx lever, prostata, bronkier, nyrer, knoglemarv), punktering af en komprimerbar arterie → som regel er det nødvendigt at afbryde antikoagulantbehandling;

b) lav risiko - eks. operationer i mundhulen (inklusive fjernelse af 1-2 tænder), leddpunktering, mindre operationer på huden (f.eks. fjernelse af en muldvarp), hernioplastik, koronar angiografi, diagnostisk endoskopi (inklusive med biopsi), kirurgisk behandling af grå stær, perkutan ablation → afbrydelse af antikoagulantbehandling er oftest unødvendig. Efter tandekstraktion er det muligt at anbefale at skylle munden med tranexansyre og påføre is på kinden i 30 minutter efter operationen; suturering efter tandekstraktion reducerer ikke risikoen for blødning.

2. Midlertidig pause i at tage AVK:

1) acenocoumarol annulleres 2-3 dage og warfarin 5 dage før operationen, hvilket giver dig mulighed for at gendanne INR til normale værdier;

2) hvis VKA annulleres, men INR er ≥1,5 dage før operationen, 1–2 mg vit. K1;

3) inden en nødoperation, hvis det er nødvendigt hurtigt at neutralisere den antikoagulerende virkning af AVK → 2,5–5 mg vit. Til 1 p / o eller i / v. Hvis det er nødvendigt straks at neutralisere den antikoagulerende effekt → indtast et koncentrat af protrombinkompleksfaktorer; transfusion af friskfrosset plasma tager længere tid.

3. Brug af heparin under en pause i at tage VKA (såkaldt overgangsbehandling):

1) patienter, der får LMWH s / c i en terapeutisk dosis → den sidste injektion af LMWH udføres 24 timer før operationen i en dosis på ca. halvdelen af ​​den daglige dosis af LMWH;

2) patienter, der får UFH IV → skal annullere introduktionen i ~ 4 timer før operationen.

I stigende grad anvendes mellemdoser af LMWH i stedet for terapeutiske til overgangsbehandling. I øjeblikket er den rådende opfattelse, at brugen af ​​overgangsbehandling på grund af den høje risiko for perioperativ blødning kun bør begrænses til patienter med ekstremt høj tromboembolisk risiko, dvs. hvis der er ≥ 1 af følgende kriterier:

1) en historie med tromboemboliske komplikationer efter afbrydelse af antikoagulation eller under passende antikoagulantbehandling;

2) VTE i de sidste 3 måneder

3) trombofili - antiphospholipidsyndrom, antithrombinmangel, protein C-mangel, protein S-mangel;

4) iskæmisk slagtilfælde eller TIA inden for de sidste 3 måneder;

5) frisk (4. Genoptagelse af antikoagulantbehandling efter operation:

1) patienter efter mindre invasive interventioner, der modtager LMWH s / c i en terapeutisk dosis under en pause i at tage AVK → du kan genoptage introduktionen af ​​LMWH i ~ 24 timer efter operationen med passende hæmostase;

2) patienter efter større invasive indgreb eller operationer forbundet med høj blødningsrisiko, der modtager LMWH subkutant eller UFH intravenøst ​​i terapeutiske doser under en pause i at tage VKA → det er nødvendigt at injicere LMWH subkutant eller UFH intravenøst ​​i en terapeutisk dosis 48–72 timer efter operationen med passende hæmostase; en alternativ metode er anvendelsen af ​​LMWH s / c eller UFH i / v i en profylaktisk dosis; det er også tilladt ikke at ordinere heparin umiddelbart efter operationen;

3) VKA-behandling kan genoptages efter 12-24 timer efter operationen (f.eks. Om aftenen samme dag eller om morgenen den næste dag) med passende hæmostase. Genoptagelse af VKA-administration kan udsættes, hvis patientens kliniske tilstand kræver det..

Graviditet hos kvinder, der tager antikoagulantia regelmæssigt.

1. For kvinder, der konstant tager VKA og planlægger en graviditet, anbefales det som en behagelig og sikker metode (baseret på antagelsen om, at VKA kan bruges sikkert i de første 4-6 uger af graviditeten), regelmæssig gentagelse af graviditetstesten og, efter dens forekomst, udskiftning af AVK med NMH eller UFG.

2. Alternativ metode: udskiftning af VKA med LMWH inden forsøg på at blive gravid.

3. For kvinder, der konstant tager VKA i forbindelse med en implanteret mekanisk hjerteventil, foreslår ACKF-anbefalingerne, at du erstatter VKA med LMWH i terapeutiske doser (under kontrol af anti-Xa-aktivitet) eller med UFH i hele graviditetsperioden eller bruger LMWH eller UFH i løbet af de første 13 uge graviditet og derefter erstattet med AVK op til ~ 36 uger. ukompliceret graviditet. I overensstemmelse med EOC-anbefalingerne foretrækkes det samtidig at fortsætte behandlingen med VKA under graviditet på grund af den lavere effekt af LMWH sammenlignet med VKA til forebyggelse af kunstig ventiltrombose..

1. Hæmoragiske komplikationer: taktik → fane. 2.34-3.

2. Teratogenicitet: acenocoumarol og warfarin krydser moderkagen og kan ved at afbryde γ-carboxylering af proteiner forårsage punktformet kondrodysplasi og nasal underudvikling hos børn, hvis mødre tog VKA fra 6. til 12. graviditetsuge. Tilfælde af misdannelser i nervesystemet er også blevet beskrevet hos børn, hvis mødre tog AVK i graviditetens første og andet trimester. Samtidig tillader anbefalingerne fra ESC (2016) at tage AVK til tider undtagen i første trimester af graviditeten og i de sidste 2-4 uger før fødslen..

3. Hudnekrose: sjældent (hovedsageligt hos personer med protein C eller protein S-mangel), oftest på kvinders bagagerum, mellem 3. og 8. dag, hvor VKA blev taget. Årsagen er trombose i kapillærerne og venerne i det subkutane fedt. Når en → vises, skal AVK erstattes med heparin i et par dage eller uger; hvis langvarig antikoagulation er nødvendig, er det nødvendigt at genoptage behandlingen med AVK, startende med en lille dosis og gradvist øge den. I alvorlige tilfælde bør patienter med protein C-mangel modtage protein C. Koncentrat om sikker anvendelse af dabigatran er også rapporteret hos patienter med hudnekrose forbundet med protein C-mangel..

4. Allergiske reaktioner: oftest urticaria.

5. Leverskade: hos ~ 1% af patienterne, hovedsageligt med et latent forløb af leversygdom, f.eks. kronisk viral hepatitis; en stigning i aktiviteten af ​​aminotransferaser i plasma er af forbigående karakter, og normaliseringen af ​​indikatorer sker inden for 2 uger. efter behandling med VKA.

K-vitamin-antagonister - ATC-klassificering af lægemidler

Dette afsnit af webstedet indeholder oplysninger om lægemidler fra gruppen - B01AA-vitamin K. -antagonister. Hvert lægemiddel er beskrevet detaljeret af specialisterne på EUROLAB-portalen..

Den anatomiske terapeutiske kemiske klassificering (ATC) er et internationalt lægemiddelklassificeringssystem. Det latinske navn er Anatomical Therapeutic Chemical (ATC). Baseret på dette system er alle lægemidler opdelt i grupper efter deres vigtigste terapeutiske anvendelse. ATC-klassificering har en klar, hierarkisk struktur, der gør det lettere at finde de rigtige stoffer.

Hver medicin har sin egen farmakologiske virkning. Korrekt identifikation af de rigtige stoffer er et grundlæggende skridt til succesfuld behandling af sygdomme. For at undgå uønskede konsekvenser, før du bruger visse lægemidler, skal du kontakte din læge og læse brugsanvisningen. Vær særlig opmærksom på interaktioner med anden medicin og anvendelsesbetingelser under graviditet.

K-vitamin-antagonister

Indirekte antikoagulantia (ACND) er hæmmere af syntesen af ​​koagulationsfaktorer, der er afhængige af vitamin K, vitamin K-antagonister, antikoagulantia til oral administration (orale antikoagulantia). Afhængig af den kemiske struktur skelnes der mellem to grupper af stoffer:

a) derivater af 4-oxycoumarin - neodikumarin, syncumar, warfarin;

b) indandionderivat - phenylin.

Derivater af 4-hydroxycoumarin og indandion betegnes traditionelt som vitamin K1-antagonister.

Handlingsmekanisme

Deres virkningsmekanisme er forbundet med inhibering af vitamin K-epoxidreduktase, som forhindrer restaurering af K1-epoxid til den aktive form af vitamin K og blokerer syntesen af ​​faktor II, VII, IX, X. Således hæmmer de syntesen af ​​protrombin afhængig af vitamin K i leveren såvel som proconvertin og en række andre faktorer (indholdet af disse faktorer i blodet falder). I modsætning til heparin er indirekte antikoagulantia kun effektive i en hel organisme. AKND hæmmer det enzym, der omdanner vitamin K til dets epoxyform, hvilket er nødvendigt for carboxylering af et antal blodkoagulationsfaktorer dannet i leveren (protrombin, VII, IX og X). Som et resultat syntetiseres delvist decarboxylerede proteiner med reduceret koagulationsaktivitet. Sammen med dette hæmmes carboxyleringen af ​​proteinerne C og S, som har antikoagulerende egenskaber..

Faktorer, der bestemmer svaret på modtagelse af AKND:

  • genetisk;
  • arten af ​​de underliggende og samtidig sygdomme
  • interaktion med andre stoffer
  • diætfunktioner;
  • unøjagtighed af laboratoriekontrolmetoder (for eksempel i nærværelse af lupus antikoagulant);
  • manglende overholdelse af medicinske anbefalinger.

Faktorer, der svækker effekten af ​​AKND:

  • øget indtagelse af K-vitamin sammen med mad (inklusive i kosttilskud);
  • lægemiddelinteraktioner (øget binding i tarmen, induktion af cytochrom P450 i leveren, andre mekanismer);
  • kronisk alkoholisme (øget leverclearance);
  • genetisk resistens;
  • reduceret katabolisme af blodkoagulationsfaktorer og vitamin K (hypothyroidisme).

Faktorer, der forbedrer effekten af ​​AKND:

  • utilstrækkelig indtagelse af K-vitamin fra mad (parenteral ernæring)
  • utilstrækkelig absorption af vitamin K i tarmen (malabsorptionssyndrom, obstruktion af galdevejen);
  • lægemiddelinteraktioner (hæmning af AKND-metabolisme, hæmning af dannelsen af ​​vitamin K i tarmen, andre mekanismer);
  • genetiske egenskaber (mutation af koagulationsfaktor IX propeptid);
  • nedsat syntese af blodkoagulationsfaktorer (leversygdom);
  • øget katabolisme af blodkoagulationsfaktorer og K-vitamin (hypermetaboliske tilstande - feber, hyperthyroidisme).

Warfarin giver den mest stabile antikoagulerende virkning og den største brugssikkerhed sammenlignet med andre AKND. Derfor er det den mest anvendte i klinisk praksis..

Funktioner ved AKND-dosering:

  • I begyndelsen af ​​behandlingen anbefales det, at lægemidler ordineres i en gennemsnitlig vedligeholdelsesdosis (for warfarin, ca. 5 mg). INR ≥2 forventes om 4-5 dage. Hos ældre med underernæring, lever- og nyresygdomme bruger brugen af ​​lægemidler, der forbedrer effekten af ​​AKND, en øget risiko for blødning, lavere initialdoser. Afhængig af den opnåede INR kan dosis af AKND øges eller nedsættes..
  • INR bestemmes inden behandlingsstart og derefter dagligt, indtil indikatorens terapeutiske værdi opretholdes i to på hinanden følgende dage. I de næste 1-2 uger anbefales, at INR bestemmes 2-3 r / uge, så sjældnere (frekvensen afhænger af resultatets stabilitet). Mens de ønskede INR-værdier opretholdes, reduceres bestemmelsens hyppighed til 1 r / måned. Yderligere overvågning af INR er påkrævet i tilfælde af nedsat leverfunktion, forekomst af sammenfaldende sygdomme, brugen af ​​lægemidler, der påvirker effektiviteten af ​​AKND, markante ændringer i kosten (især inklusive salater og grøntsager) og arten af ​​alkoholbrug. Når dosis af AKND ændres, er det igen nødvendigt ofte at bestemme INR.

Hvis der kræves en hurtig antikoagulant virkning, ordineres direktevirkende lægemidler (en terapeutisk dosis heparin) samtidig med AKND. Heparin kan annulleres tidligst efter 4 dage, og kun når en stabil terapeutisk virkning af AKND opnås (INR i det terapeutiske interval i to på hinanden følgende dage).

Farmakokinetik

Hastigheden af ​​effektens begyndelse afhænger af karakteristika for AKND's virkning og tidspunktet for konservering i blodet fra de tidligere dannede fuldgyldige koagulationsfaktorer. T1/2 faktor VII, IX og X er 6-24 timer, protrombin - fra ca. 60 til 72 timer. Den antikoagulerende effekt af AKND er hovedsageligt forbundet med et fald i protrombinindholdet. T1/2 protein C er ca. 8 timer, derfor kan der hos patienter med en mangel på dette antikoagulerende protein forekomme et udtalt fald i dets indhold i blodet inden starten af ​​en tilstrækkelig antitrombotisk virkning af AKND (et fald i niveauet af funktionsfaktorer IX, X og II). AKND absorberes hurtigt og næsten fuldstændigt, når det tages oralt, og mere end 90% binder til blodproteiner (hovedsageligt albumin). Kumuleret ved gentagen optagelse. Metaboliseret i leveren udskilles inaktive metabolitter af nyrerne.

Warfarin absorberes godt fra fordøjelseskanalen. Biotilgængelighed er ca. 100%. Det tager cirka 4 dage at opnå den maksimale effekt. Op til 97% af lægemidlet binder til blodplasma-proteiner. Det meste metaboliseres i leveren. Metabolitterne har praktisk talt ingen antikoagulant aktivitet. Warfarin og metabolitter udskilles hovedsageligt af nyrerne (

92%). Gendannelse af blodkoaguleringsevne efter stop af administrationen af ​​lægemidlet sker efter ca. 4 dage. Uforudsigeligheden af ​​effekten ved anvendelse af en fast dosis warfarin, afhængigheden af ​​handlingen af ​​mange faktorer og den tilknyttede variation i niveauet for antikoagulation bestemmer behovet for koagulologisk kontrol, når man bruger AKND (warfarin). Metoden til overvågning af effektivitet og sikkerhed er det internationale normaliserede forhold (INR) bestemt ved formlen:

INR = (patientens PT / gennemsnitlig normal PT) MI, hvor

PT - protrombintid,

MIC - internationalt følsomhedsindeks for det anvendte thromboplastin.

For at beregne INR skal du have en thromboplastin med en kendt MIC (specificeret af producenten). Afhængigt af indikationerne anvendes der normalt i praksis tre intervaller af INR-værdier: 2,5-3,5 (i gennemsnit 3), 2-3 (i gennemsnit 2,5) og i nogle tilfælde mindre end 2. Effektiviteten og sikkerheden af ​​ACND afhænger direkte af opretholdelse af de terapeutiske værdier af INR. Risikoen for blødning stiger med en stigning i INR, og med en INR på mere end 3 bliver den særlig høj.

Når INR er mindre end 2, reduceres effektiviteten af ​​AKND mærkbart. AKND uden INR-kontrol anvendes ekstremt sjældent (mini-doser af warfarin for at forhindre trombose i et kateter placeret i en central vene). AKND'er er i stand til hurtigt at undertrykke syntesen af ​​fuldgyldige blodkoagulationsfaktorer i leveren, dog1/2 cirkulerende protrombin manifesteres den fulde antikoagulerende virkning på mindst 4 dage. Hurtigt fald i blodniveauerne af antikoagulerende protein C, som har en kort T1/2, kan forårsage hyperkoagulerbarhed og trombotiske komplikationer i de første 36 timer efter påbegyndelse af brugen af ​​AKND.

Den reelle fare for en sådan komplikation findes hos patienter med protein C-mangel. Det kan forhindres ved at starte brugen af ​​AKND med lave doser og samtidig administration af heparin. Samtidig betragtes brugen af ​​heparin i begyndelsen af ​​valget af dosis af AKND til patienter uden kendt protein C-mangel eller anden trombofili som ubegrundet. Høje initialdoser af AKND fremskynder ikke faldet i protrombinniveauer, men med udviklingen af ​​en fuld antitrombotisk virkning er niveauet af hypokoagulation ofte for stort (INR> 3). Derfor anbefales ikke brug af (belastnings-) doser af AKND..

Sted i terapi

Indikationer for udnævnelsen af ​​AKND inden for kardiologi og kirurgi er:

  • forebyggelse og behandling af venøs tromboembolisme;
  • forebyggelse og behandling af arteriel tromboembolisme hos højrisikopatienter (protesehjerteventiler, hjerteklappssygdomme, atrieflimren, potentielt embologisk trombe i det venstre ventrikulære hulrum);
  • sekundær forebyggelse af hjerteinfarkt;
  • forebyggelse af trombose i antiphospholipidsyndrom;
  • forebyggelse af trombotiske komplikationer med langvarig tilstedeværelse af kateteret i den centrale vene.

Tolerabilitet og bivirkninger

Bivirkningerne af 4-hydroxycoumariner og indandionderivater er ens. Ofte bløder det. De vigtigste risikofaktorer er:

  • antikoagulationsintensitet (INR-værdier);
  • samtidige sygdomme (nyresvigt osv.)
  • lægemiddelinteraktioner;
  • alder over 65 år
  • en historie med slagtilfælde eller gastrointestinal blødning.

Blødning med INR mindre end 3 er ofte forbundet med traumer, tilstedeværelsen af ​​en kilde til blodtab i mave-tarmkanalen eller urinvejen. K-vitamin bruges til hurtigt at eliminere virkningen af ​​AKND1, såvel som intravenøs indgivelse af fersk frossent plasma eller protrombinkomplekskoncentrat indeholdende manglende koagulationsfaktorer. K-vitamin1 akkumuleres i leveren, og dets anvendelse i en dosis på mere end 5 mg kan forårsage immunitet over for AKND op til 1 uge.

Andre bivirkninger:

  • allergiske reaktioner
  • hudnekrose (forekommer i begyndelsen af ​​behandlingen på grund af trombose i vener og kapillærer i det subkutane væv; risikoen øges med en mangel på proteinerne C og S);
  • hovedpine, asteni, sløvhed, feber;
  • anoreksi, kvalme, opkastning, diarré, mavesmerter, smagsforstyrrelser, mavesår;
  • paræstesi, osteoporose;
  • priapisme;
  • udslæt, dermatitis, bulløs udslæt, kløe, skaldethed
  • kolesterolmikroemboli (normalt efter flere ugers behandling)
  • leukopeni, agranulocytose, leukæmoid reaktioner;
  • leverdysfunktion, øget aminotransferaseaktivitet, gulsot, toksisk hepatitis;
  • nedsat nyrefunktion.

Kontraindikationer og advarsler

Kontraindikationer til udnævnelsen er:

  • Overfølsomhed.
  • Hæmoragisk diatese.
  • Høj risiko for blødning.
  • Intrakraniel blødning.
  • Alvorlig ukontrolleret arteriel hypertension.
  • Alvorlig leverskade.
  • Bakteriel endokarditis.
  • Historik om pludselige fald eller øget risiko for pludselige fald.
  • Graviditet, især første trimester og anden halvdel af tredje trimester.
  • Manglende overholdelse af medicinske anbefalinger.
  • Manglende evne til at kontrollere INR.

Patienter over 75 år er mere følsomme over for virkningen af ​​AKND (nedsat clearance), i alderdommen øges risikoen for blødende komplikationer. Derfor anbefales det til disse patienter at opretholde INR ved den nedre grænse for det terapeutiske interval (med en øget risiko for blødning, endda lidt mindre), omhyggeligt at overvåge INR for at undgå overdreven stigning og også regelmæssigt at revurdere vedvarende nødvendighed og forholdet mellem fordele og risici ved at bruge AKND. Når du bruger en effektiv dosis AKND, er det vigtigt at undgå traumer (inklusive tandkød, når du børster tænder), intramuskulære injektioner er uønskede..

Annullering af AKND kan være påkrævet inden operationen. Modtagelse af warfarin afbrydes i 4-5 dage, og interventionen udføres, efter at INR er normaliseret (mindre end 1,2). I dette tilfælde er patienten ubeskyttet i ca. 2-3 dage. Annullering af lægemidlet 2 dage før operationen med indgivelse af vitamin K indeni kan forkorte denne farlige periode.1i en dosis på 2,5 mg. Modtagelse af AKND genoptages efter operationen. Med en øget risiko for tromboemboliske komplikationer ordineres heparin til perioden med seponering af ACND, indtil de terapeutiske værdier af INR er gendannet (applikationsegenskaberne afhænger af risikoen for tromboemboliske komplikationer). Til tandbehandling er lokale hæmostatiske midler (aminokapronsyre, tranexaminsyre) normalt tilstrækkelige.

AKND'er krydser placenta og kan forårsage tidlig abort, embryopati og for tidlig fødsel. Risikoen for at udvikle embryopati er særlig høj mellem 6. og 12. uge af graviditeten, men den eksisterer også på et senere tidspunkt. Brug af AKND før fødslen er forbundet med risikoen for intrakraniel blødning hos den nyfødte. Derfor anbefales det ikke at ordinere AKND i graviditetens første trimester og 4-6 uger før fødslen; hvis det er muligt, bør de undgås under graviditeten.

Hvis afskaffelsen af ​​AKND fører til en signifikant stigning i risikoen for trombotiske komplikationer, foreslås det at anvende subkutan administration af en terapeutisk dosis af UFH under kontrol af APTT eller LMWH i graviditetens første trimester, AKND i II og III trimestre op til 36-38 uger, efterfulgt af brug af en terapeutisk dosis af heparin op til inden fødsel eller kejsersnit. Warfarin overføres praktisk talt ikke til modermælk, og dets anvendelse betragtes ikke som en hindring for amning. Hos en ammende mor bør overdreven antikoagulation undgås; vurdering af graden af ​​antikoagulation hos et barn er ikke nødvendig.

Handlingsmekanisme

Deres virkningsmekanisme er forbundet med inhibering af vitamin K-epoxidreduktase, som forhindrer restaurering af K1-epoxid til den aktive form af vitamin K og blokerer syntesen af ​​faktor II, VII, IX, X. Således hæmmer de syntesen af ​​protrombin afhængig af vitamin K i leveren såvel som proconvertin og en række andre faktorer (indholdet af disse faktorer i blodet falder). I modsætning til heparin er indirekte antikoagulantia kun effektive i en hel organisme. AKND hæmmer det enzym, der omdanner vitamin K til dets epoxyform, hvilket er nødvendigt for carboxylering af et antal blodkoagulationsfaktorer dannet i leveren (protrombin, VII, IX og X). Som et resultat syntetiseres delvist decarboxylerede proteiner med reduceret koagulationsaktivitet. Sammen med dette hæmmes carboxyleringen af ​​proteinerne C og S, som har antikoagulerende egenskaber..

Faktorer, der bestemmer svaret på modtagelse af AKND:

  • genetisk;
  • arten af ​​de underliggende og samtidig sygdomme
  • interaktion med andre stoffer
  • diætfunktioner;
  • unøjagtighed af laboratoriekontrolmetoder (for eksempel i nærværelse af lupus antikoagulant);
  • manglende overholdelse af medicinske anbefalinger.

Faktorer, der svækker effekten af ​​AKND:

  • øget indtagelse af K-vitamin sammen med mad (inklusive i kosttilskud);
  • lægemiddelinteraktioner (øget binding i tarmen, induktion af cytochrom P450 i leveren, andre mekanismer);
  • kronisk alkoholisme (øget leverclearance);
  • genetisk resistens;
  • reduceret katabolisme af blodkoagulationsfaktorer og vitamin K (hypothyroidisme).

Faktorer, der forbedrer effekten af ​​AKND:

  • utilstrækkelig indtagelse af K-vitamin fra mad (parenteral ernæring)
  • utilstrækkelig absorption af vitamin K i tarmen (malabsorptionssyndrom, obstruktion af galdevejen);
  • lægemiddelinteraktioner (hæmning af AKND-metabolisme, hæmning af dannelsen af ​​vitamin K i tarmen, andre mekanismer);
  • genetiske egenskaber (mutation af koagulationsfaktor IX propeptid);
  • nedsat syntese af blodkoagulationsfaktorer (leversygdom);
  • øget katabolisme af blodkoagulationsfaktorer og K-vitamin (hypermetaboliske tilstande - feber, hyperthyroidisme).

Warfarin giver den mest stabile antikoagulerende virkning og den største brugssikkerhed sammenlignet med andre AKND. Derfor er det den mest anvendte i klinisk praksis..

Funktioner ved AKND-dosering:

  • I begyndelsen af ​​behandlingen anbefales det, at lægemidler ordineres i en gennemsnitlig vedligeholdelsesdosis (for warfarin, ca. 5 mg). INR ≥2 forventes om 4-5 dage. Hos ældre med underernæring, lever- og nyresygdomme bruger brugen af ​​lægemidler, der forbedrer effekten af ​​AKND, en øget risiko for blødning, lavere initialdoser. Afhængig af den opnåede INR kan dosis af AKND øges eller nedsættes..
  • INR bestemmes inden behandlingsstart og derefter dagligt, indtil indikatorens terapeutiske værdi opretholdes i to på hinanden følgende dage. I de næste 1-2 uger anbefales, at INR bestemmes 2-3 r / uge, så sjældnere (frekvensen afhænger af resultatets stabilitet). Mens de ønskede INR-værdier opretholdes, reduceres bestemmelsens hyppighed til 1 r / måned. Yderligere overvågning af INR er påkrævet i tilfælde af nedsat leverfunktion, forekomst af sammenfaldende sygdomme, brugen af ​​lægemidler, der påvirker effektiviteten af ​​AKND, markante ændringer i kosten (især inklusive salater og grøntsager) og arten af ​​alkoholbrug. Når dosis af AKND ændres, er det igen nødvendigt ofte at bestemme INR.

Hvis der kræves en hurtig antikoagulant virkning, ordineres direktevirkende lægemidler (en terapeutisk dosis heparin) samtidig med AKND. Heparin kan annulleres tidligst efter 4 dage, og kun når en stabil terapeutisk virkning af AKND opnås (INR i det terapeutiske interval i to på hinanden følgende dage).